胰腺癌是最難治療的癌癥之一，對(duì)化療具有高度的耐藥性。然而，目前還沒有有效的替代化療的療法。近日，一項(xiàng)由大學(xué)附屬醫(yī)院塞德曼癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心的研究表明，在小鼠模型中，高血糖狀態(tài)(即血糖水平升高的狀態(tài))使胰腺癌對(duì)化療更敏感。(胰腺癌更正式的名稱是胰腺導(dǎo)管腺癌，簡(jiǎn)稱為PDAC)。

經(jīng)批準(zhǔn)的多藥物化療方案比單藥物治療提供了微弱的進(jìn)步，而且對(duì)這些“雞尾酒”的耐藥性幾乎總是會(huì)產(chǎn)生。多藥化療比單藥化療提供了大約4個(gè)月的中位生存期。總體而言，現(xiàn)代轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位生存期僅為8至11個(gè)月，5年生存率約為3%。

醫(yī)生們希望將來可以發(fā)現(xiàn)輔助藥物或添加的化學(xué)制劑，以提高化療對(duì)這種疾病的有效性，并改善生存結(jié)果。

在6月28日發(fā)表在著名科學(xué)雜志《Nature Communications》上的一項(xiàng)新研究中，來自大學(xué)附屬醫(yī)院塞德曼癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心的研究人員報(bào)告說，在小鼠模型中，高血糖狀態(tài)(即血糖水平升高的狀態(tài))使胰腺癌對(duì)化療更敏感。(胰腺癌更正式的名稱是胰腺導(dǎo)管腺癌，簡(jiǎn)稱為PDAC)。結(jié)果在細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)移性PDAC患者隊(duì)列中得到了重復(fù)。

這些發(fā)現(xiàn)提出了一種潛在的新方法，使化療更有效地對(duì)抗胰腺癌，該論文的通訊作者Jordan Winter博士說：“使用強(qiáng)制高血糖使腫瘤對(duì)化療敏感提供了一種全新的治療策略。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種相對(duì)低成本的方法，可以很容易地在胰腺癌患者中進(jìn)行測(cè)試。”在過去的三十年里，胰腺癌研究人員尚未找到新的有效的靶向治療方法。然而，如果可以實(shí)施相對(duì)簡(jiǎn)單的干預(yù)措施，從而大大增強(qiáng)傳統(tǒng)藥物的效果，那么患者就會(huì)受益。重要的是，這一進(jìn)步可能會(huì)繞過開發(fā)新療法所需的通常成本和時(shí)間。根據(jù)藥物開發(fā)數(shù)據(jù)，這可以節(jié)省超過十年的時(shí)間和超過10億美元。

在這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)了先前由同一作者進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究，該研究表明，患有局限性胰腺癌和血糖水平升高的患者對(duì)化療更有反應(yīng)。在目前的研究中，研究人員檢查了血糖狀態(tài)對(duì)另一組接受轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療的患者的影響。大約33%的患者血糖水平升高(至少有一個(gè)血糖讀數(shù)超過200毫克/分升)。正常(99 mg/dL或更低)和高血糖患者之間沒有明顯的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。高糖組中有更大比例的患者被診斷為糖尿病。

完成至少兩個(gè)化療周期的所有患者的中位總生存期約為9.8個(gè)月，與歷史臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相當(dāng)。然而，進(jìn)一步的分析表明，與正常血糖組相比，高血糖組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了近40%，盡管癌癥抗原(CA19-9，一種衡量疾病負(fù)擔(dān)的指標(biāo))水平較高。

“值得注意的是，在沒有接受治療的轉(zhuǎn)移性患者的獨(dú)立隊(duì)列中，沒有觀察到基于葡萄糖水平的相關(guān)生存差異，這表明血糖狀態(tài)的相互作用可能只存在于接受化療的患者，”研究進(jìn)行時(shí)凱斯西儲(chǔ)大學(xué)凱斯綜合癌癥中心的首席作者Ali Vaziri-Gohar博士說，他現(xiàn)在與芝加哥洛約拉大學(xué)斯特里奇醫(yī)學(xué)院合作。

結(jié)合之前的細(xì)胞培養(yǎng)和臨床數(shù)據(jù)，這些臨床數(shù)據(jù)表明，高糖狀態(tài)可以使PDAC對(duì)常規(guī)化療敏感。

研究人員對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了一系列控制良好的研究，研究對(duì)象是不同的高血糖小鼠PDAC模型。首先，他們用一種叫做鏈脲佐菌素(STZ)的藥物誘導(dǎo)高血糖。在另一組實(shí)驗(yàn)中，他們通過飲食誘導(dǎo)高血糖，讓小鼠隨意喝高糖水。

在將PDAC腫瘤移植到高血糖小鼠身上的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩種獨(dú)立的高血糖小鼠模型對(duì)單藥化療更敏感。正如之前在沒有化療的患者中觀察到的那樣，與沒有化療的血糖水平正常的小鼠相比，高血糖小鼠的生長(zhǎng)速度沒有顯著差異。研究人員還測(cè)試了一種多藥化療，以復(fù)制患者今天可能接受的化療，并證實(shí)高血糖會(huì)改變腫瘤內(nèi)的代謝狀態(tài)，使其對(duì)治療敏感。

“我們表明，與低血糖條件相比，在高血糖條件下，各種化療的有效性顯著提高。在某些情況下，小鼠的癌癥似乎被治愈了，而在正常血糖條件下接受同樣化療的小鼠卻相對(duì)沒有什么好處，”溫特博士說。如何將這一觀察結(jié)果轉(zhuǎn)化為患者?在臨床環(huán)境中，腫瘤理論上可以通過誘導(dǎo)強(qiáng)制高血糖狀態(tài)來“準(zhǔn)備”化療，就像我們?cè)谛∈笊砩献龅哪菢印＠碚撋希诨熎陂g，通過靜脈注射葡萄糖(結(jié)合嚴(yán)格的住院血糖監(jiān)測(cè))，甚至可以更精確地調(diào)整血糖水平。”下一步是進(jìn)行臨床試驗(yàn)。溫特博士指出:“我們的病人迫切需要更好的治療方案。因此，我們已經(jīng)開始設(shè)計(jì)一項(xiàng)試驗(yàn)，以安全地治療有意升高血糖的患者，并將確定這種策略是否能改善患者的預(yù)后。”

Increased glucose availability sensitizes pancreatic cancer to chemotherapy