2023年9月25日，來自美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所William R. Sellers團(tuán)隊在學(xué)術(shù)期刊《自然-遺傳學(xué)》上發(fā)表了標(biāo)題為“Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities.”的研究成功，發(fā)現(xiàn)條件特異性通路激活的系統(tǒng)分析可識別環(huán)境相關(guān)的合成致死。

據(jù)了解，癌癥靶向治療的焦點主要集中在抑制癌癥的關(guān)鍵途徑上。相反，條件性激活信號通路作為篩選癌癥脆弱性的新來源尚未得到深入表征。

研究人員試圖系統(tǒng)地識別特定基因激活誘導(dǎo)的癌癥致死率。為此，研究人員開發(fā)了一種在500個條形碼癌細(xì)胞系中同時獲得功能遺傳擾動的方法。使用這種方法，研究檢測了激活十個關(guān)鍵通路節(jié)點時的泛癌脆弱性，揭示了與特定生物標(biāo)志物相關(guān)的MAPK和PI3K通路選擇性激活依賴。

特別是，研究人員在APC突變結(jié)直腸癌的亞群中發(fā)現(xiàn)了新的通路過度激活依賴性，其中通過敲低APC或直接過表達(dá)β-連環(huán)蛋白可進(jìn)一步誘導(dǎo)WNT通路突變異種移植和患者來源類器官模型產(chǎn)生強大的抗腫瘤作用。總之，這項研究揭示了癌癥中一類新的條件基因激活依賴性。

文章來源：

Chang, Liang, Jung, Nancy Y. et al, Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities. DOI: 10.1038/s41588-023-01515-7.Nature Genetics：最新IF：41.307