腎細(xì)胞癌是最常見的腎癌類型，患者通常通過手術(shù)、靶向治療、免疫治療或這些治療的組合來有效治療。然而，這些患者中多達(dá)三分之一的患者會出現(xiàn)侵襲性疾病進(jìn)展，因此需要了解驅(qū)動轉(zhuǎn)移的特定機(jī)制，以確定更有效的治療策略并預(yù)測治療反應(yīng)。

最近一項研究表明，干擾素受體(IFNR)基因簇的缺失在允許癌細(xì)胞耐受染色體不穩(wěn)定性方面起著關(guān)鍵作用。這種基因組特征可以用來幫助臨床醫(yī)生預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移和治療抵抗的可能性。

這項研究由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心發(fā)表在《Nature Cancer》雜志上，以一種新的侵襲性腎細(xì)胞癌(RCC)模型，強(qiáng)調(diào)了觸發(fā)染色體不穩(wěn)定和驅(qū)動轉(zhuǎn)移進(jìn)展的分子靶點和基因組事件。

由泌尿生殖醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)博士后Luigi Perelli醫(yī)學(xué)博士和泌尿生殖醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)教授Giannicola Genovese醫(yī)學(xué)博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯創(chuàng)建了一個真實代表人類RCC的模型，使用跨物種分析來進(jìn)一步了解侵襲性腎癌進(jìn)化所涉及的機(jī)制。

“到目前為止，還沒有有效的轉(zhuǎn)移性腎癌進(jìn)展的實驗?zāi)Ｐ停覀円肓祟愃迫祟惏┌Y早期階段的特定突變，以觀察腫瘤是如何進(jìn)化和轉(zhuǎn)移的，”Genovese說。“這些腫瘤在基因組上變得極其不穩(wěn)定，為了忍受這種不穩(wěn)定，它們往往會在干擾素基因所在的特定位點失去遺傳物質(zhì)。這些見解可以幫助臨床醫(yī)生識別具有基因組潛力的侵襲性腫瘤。”

癌癥的一個標(biāo)志是染色體不穩(wěn)定，這與對許多類型治療的耐藥性和預(yù)后不良有關(guān)。然而，目前尚不清楚是否特定類型的染色體異常參與驅(qū)動轉(zhuǎn)移，以及腫瘤如何能夠耐受它們。

研究人員使用基于CRISPR/ cas9的基因組編輯技術(shù)生成了缺乏常見腫瘤抑制基因的RCC模型。然后，他們瞄準(zhǔn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，模擬與人類轉(zhuǎn)移性RCC相關(guān)的常見染色體異常，導(dǎo)致與人類疾病一致的表型。這是轉(zhuǎn)移性RCC的第一個免疫能力體細(xì)胞鑲嵌模型，這意味著該模型具有不同突變的積累，導(dǎo)致細(xì)胞生長不受控制，但仍保持功能免疫系統(tǒng)。

利用基因組測序和單細(xì)胞RNA測序進(jìn)一步研究這些模型，研究人員發(fā)現(xiàn)了RCC的分子驅(qū)動因素，并對染色體不穩(wěn)定性的進(jìn)化有了新的認(rèn)識。

他們的單細(xì)胞分析顯示，一組高度保守的IFNR基因在模型中被抑制，而這組基因通常是腎癌進(jìn)展的關(guān)鍵看門人或腫瘤抑制因子。

IFNR基因簇通常參與免疫反應(yīng)。在分析了來自小鼠和人類的各種數(shù)據(jù)集之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些IFNR基因的缺失與非整倍體之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，非整倍體是一種染色體數(shù)量異常的情況。

這項研究表明，腫瘤通過IFNR通路的破壞來適應(yīng)高水平的染色體不穩(wěn)定性，這可能是轉(zhuǎn)移潛力的主要生物標(biāo)志物。它還強(qiáng)調(diào)了不同物種的腎癌如何遵循相似的進(jìn)化模式，這些模式圍繞染色體不穩(wěn)定性匯聚在一起，這反過來可以解釋這些腫瘤的異質(zhì)性。

未來，研究人員計劃在這些新生成的模型中測試藥物組合，以確定腫瘤如何適應(yīng)各種治療方法，目標(biāo)是將這些研究迅速轉(zhuǎn)化為臨床試驗，以幫助預(yù)測RCC患者的治療反應(yīng)。