2023年6月16日，來自德國杜塞爾多夫海因里希海涅大學(xué)醫(yī)學(xué)院Tom Luedde和Mihael Vucur共同合作在《免疫學(xué)》雜志上發(fā)表了標(biāo)題為“Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer.”的研究成果，發(fā)現(xiàn)亞致死的壞死性凋亡信號(hào)能夠促進(jìn)炎癥和肝癌。

癌癥發(fā)展和對(duì)治療的反應(yīng)受到先天性和適應(yīng)性免疫的強(qiáng)烈影響。肝細(xì)胞癌（HCC）是慢性肝病的常見終末期，幾乎完全在慢性肝臟炎癥的背景下發(fā)生。肝細(xì)胞死亡發(fā)生在幾乎所有類型的人類肝病中，并且代表與炎癥反應(yīng)相關(guān)的最關(guān)鍵的分子事件。雖然迄今為止已經(jīng)描述了許多不同形式的受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，但壞死性凋亡特別地被認(rèn)為在驅(qū)動(dòng)代謝性肝病如酒精性和非酒精性脂肪性肝炎（分別為ASH和NASH）中起主要作用。這是HCC發(fā)展的主要原因。壞死性凋亡依賴于壞死小體的活化，壞死小體是由激酶受體相互作用激酶1（RIPK1）和RIPK3以及假激酶MLKL組成的分子復(fù)合物。

一般而言，壞死性凋亡被認(rèn)為是細(xì)胞死亡的高度反應(yīng)性形式，其通過釋放稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的免疫刺激性細(xì)胞內(nèi)組分觸發(fā)強(qiáng)烈炎癥，所述細(xì)胞內(nèi)組分在細(xì)胞膜破裂后暴露于免疫細(xì)胞。然而，目前尚不清楚MLKL激活的細(xì)胞是否總是執(zhí)行細(xì)胞死亡或是否存在亞致死形式的壞死性凋亡。考慮到壞死性凋亡執(zhí)行、DAMP釋放、免疫細(xì)胞活化以及因此壞死性凋亡活化的長期生物學(xué)后果在給定疾病背景下可能顯著變化，這可能是重要的。迄今為止，針對(duì)人類疾病中的壞死性凋亡的臨床試驗(yàn)的實(shí)例非常少，這主要是由于難以明確地檢測(cè)人類疾病中的壞死性細(xì)胞死亡。此外，存在壞死性凋亡靶向可能無意中激活替代細(xì)胞死亡形式的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)介紹，目前尚不清楚壞死性凋亡和壞死性凋亡反應(yīng)是如何在體內(nèi)表現(xiàn)出來的。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子開關(guān)，它促進(jìn)了肝細(xì)胞壞死信號(hào)的兩種替代模式之間的重新編程，從根本上影響了免疫反應(yīng)和肝癌發(fā)生。肝細(xì)胞中同時(shí)存在壞死小體和NF-κB激活，在生理上表達(dá)低濃度的受體相互作用激酶3（RIPK3），但不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞立即死亡，而是迫使它們進(jìn)入長期的“亞致死”狀態(tài)，膜滲漏，作為分泌細(xì)胞，釋放特異性趨化因子，包括CCL20和MCP-1。這觸發(fā)了肝細(xì)胞增殖以及原致癌單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞簇的激活，有助于肝癌的發(fā)生。相反，具有非活性NF-κB信號(hào)的肝細(xì)胞壞死小體激活導(dǎo)致壞死加速，限制警報(bào)素的釋放，從而預(yù)防炎癥和肝癌發(fā)生。一致地，腫瘤內(nèi)NF-κB壞死信號(hào)與人類肝癌發(fā)生的不良預(yù)后相關(guān)。

因此，在這些不同形式的壞死之間進(jìn)行藥理學(xué)重編程可能是對(duì)抗肝細(xì)胞癌的一種有前途的策略。

來源：

 Mihael Vucur, Ahmed Ghallab et al, Sublethal necroptosis signaling promotes inflammation and liver cancer. DOI: 10.1016/j.immuni.2023.05.017