鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化積累介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，其在形態(tài)及生物化學(xué)上不同于凋亡、壞死等細(xì)胞死亡方式。鐵死亡發(fā)生過程中伴隨著谷胱甘肽的耗竭、谷胱甘肽過氧化物酶活性的下降以及大量脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。鐵死亡相關(guān)特征如下：

形態(tài)學(xué)特征：超微結(jié)構(gòu)顯示，鐵死亡時細(xì)胞膜斷裂和出泡，線粒體萎縮、線粒體脊減少甚至消失、膜密度增加、細(xì)胞核形態(tài)正常，但缺乏染色質(zhì)凝集；電鏡下觀察到胞內(nèi)線粒體變小、膜密度增高。

生物學(xué)特征：活性氧、鐵離子聚集，激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）系統(tǒng)，胱氨酸攝取減少、谷胱甘肽耗竭，抑制SystemXc-；

觸發(fā)鐵死亡途徑需要三個關(guān)鍵要素：1). 儲存在磷脂膜中的多不飽和長鏈脂肪酸 (PUFA)； 2). 氧化還原活性鐵； 3). 有缺陷的脂質(zhì)過氧化物修復(fù)系統(tǒng)。一些小分子也可以通過靶向關(guān)鍵蛋白質(zhì)或相關(guān)代謝途徑來誘發(fā)鐵死亡，下面這張海報來描述目前已知的幾種鐵死亡誘導(dǎo)機制：

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1. 抑制胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運受體 (SystemXC-)誘導(dǎo)鐵死亡

某些鐵死亡誘導(dǎo)劑 (FIN) 靶向胱氨酸/谷氨酸交換轉(zhuǎn)運蛋白System Xc-，它調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量以平衡細(xì)胞氧化還原水平。System Xc-將細(xì)胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外，同時將細(xì)胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中（圖1）。腫瘤抑制因子p53和BAP1通過抑制System Xc-亞基的轉(zhuǎn)錄使細(xì)胞對鐵死亡敏感 ，從而減少胱氨酸的攝入。

圖1. System xc-調(diào)控GSH合成

經(jīng)歷鐵死亡的細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡被破壞，為了研究鐵死亡過程中細(xì)胞氧化還原狀態(tài)的變化，我們?yōu)榇蠹艺砹艘恍┏Ｒ姷母蓴_GSH產(chǎn)生的鐵死亡誘導(dǎo)劑 (Class Ⅰ FIN) 以及消耗細(xì)胞內(nèi)GSH的其他化合物，還有可用于檢測細(xì)胞中的GSH和GSH還原酶活性的檢測試劑盒：

抑制劑：

抗體及檢測試劑盒：

2. 抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡

其他鐵死亡誘導(dǎo)劑直接靶向谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4)，這是一種利用 GSH作為底物來限制脂質(zhì)過氧化物積累的脂質(zhì)修復(fù)酶（圖2）。當(dāng)細(xì)胞中GSH耗盡時，GPX4 活性也會降低。

圖 2. GPX4在GSH下游起作用以修復(fù)脂質(zhì)過氧化

GPX4是一種硒蛋白，存在于生物膜上并作為磷脂氫過氧化物酶起作用，它可在還原型谷胱甘肽存在時催化脂質(zhì)過氧化物的還原。當(dāng)GPX4活性受阻時，脂質(zhì)過氧化物會積聚并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同樣，我們也整理了多種GPX4活性的直接抑制因子（Class Ⅱ FIN），可用于誘導(dǎo)鐵死亡，同時還有GPX4抗體和檢測試劑盒，可用于研究這些酶的活性并鑒定GPX4的新型抑制劑：

抑制劑：

抗體，蛋白及檢測試劑盒：

3. FSP1和MVA通路控制鐵死亡的敏感性

眾所周知，脂質(zhì)代謝失調(diào)也與鐵死亡有關(guān)，例如，角鯊烯合酶 (SQS)（一種參與膽固醇合成的酶）的化學(xué)活化抑制了甲羥戊酸途徑(MVA)中幾種重要的非甾醇產(chǎn)物的形成（圖3），其中一種產(chǎn)物就是輔酶Q10(CoQ10)，它是一種重要的清除自由基的抗氧化劑。

同時，MVA途徑也對GPX4的成熟起著關(guān)鍵作用，由于焦磷酸異戊烯酯(IPP)可以將硒代半胱氨酸復(fù)合物插入GPX4的催化中心，這對其抗氧化活性很重要。在這里，我們整理了幾種鐵死亡誘導(dǎo)劑，可在需要乙酰輔酶A羧化酶活性的過程中促進GPX4的降解，并激活SQS以降低CoQ10的表達(dá)，還已知他汀類藥物可抑制MVA途徑。

圖3. MVA途徑和FSP1共同調(diào)控CoQ10生成和GPX4蛋白質(zhì)的成熟

在這里我們給大家整理了了一類可抑制FSP1的抗氧化作用的鐵死亡誘導(dǎo)劑（Class Ⅲ FIN），以及篩選FSP1的新型抑制劑的試劑盒，MDM2/MDMX復(fù)合物還可通過抑制PPARα活性來下調(diào)FSP1的表達(dá)。

抑制劑：

蛋白及檢測試劑盒：

4. 多不飽和脂肪酸（PUFAs）的鐵氧化誘導(dǎo)鐵死亡

過量的鐵代謝通過產(chǎn)生氧化應(yīng)激導(dǎo)致鐵死亡，循環(huán)鐵，主要以三價鐵 (Fe³⁺ )形式與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，通過膜結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 1 (TfR1) 轉(zhuǎn)運到細(xì)胞中。在核內(nèi)Fe³⁺被還原為亞鐵（Fe²⁺）并通過二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1）釋放到細(xì)胞質(zhì)中的不穩(wěn)定鐵池中（圖4）。額外的鐵儲存在儲鐵蛋白中，儲鐵蛋白是一種儲存鐵的蛋白復(fù)合物。

圖 4. 過量的鐵導(dǎo)致芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS。

細(xì)胞內(nèi)任何Fe³⁺攝取的增加或儲Fe³⁺能力的降低都會導(dǎo)致胞內(nèi)鐵過量，從而通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生高活性羥基自由基，這些自由基可以氧化脂質(zhì)膜中的PUFA，產(chǎn)生脂質(zhì)氫過氧化物。在這里我們給大家整理了多種內(nèi)過氧化物，它們通過氧化Fe²⁺充當(dāng)鐵死亡誘導(dǎo)劑（FIN） ，從而促進脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生。

抑制劑：

蛋白及抗體：

熒光探針：

5. LOs和PORs對PUFA-PLs的過氧化導(dǎo)致鐵死亡

PUFA非常容易受到非酶促和酶促過程的氧化損傷。PUFA具有雙烯丙基質(zhì)子，容易奪取氫原子，這會導(dǎo)致生成烷基自由基，這些烷基自由基很容易與氧分子反應(yīng)生成過氧自由基，這些過氧自由基與其他PUFA反應(yīng)，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)。在鐵死亡過程中，酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4 (ACSL4)、溶血磷脂酰膽堿酰基轉(zhuǎn)移酶3 (LPCAT3)、脂氧合酶 (LO) 和細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)是氧化PUFA形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素（圖5）。

圖 5. 由脂氧合酶 (LO)驅(qū)動且不受GPX4調(diào)控的脂質(zhì)過氧化觸發(fā)的鐵死亡

細(xì)胞內(nèi)游離的花生四烯酸和腎上腺素酸通過ACSL4與輔酶A (CoA) 結(jié)合。然后LPCAT3催化這些PUFA酯化成膜磷脂(PL)。LO，尤其是15-LO，通常使用游離PUFA作為底物。

抑制iPLA 2β活性從而使氧化的脂肪酸在膜磷脂中積累也已被證明可誘導(dǎo)鐵死亡。為了方便科研工作者們研究氧化脂質(zhì)如何參與鐵死亡過程的，我們開發(fā)了一系列工具，包括PLA2抑制劑和活性LO酶，以及可量化脂質(zhì)過氧化的氧化脂質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品。

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