肥胖的原發(fā)性與家庭，個人生活習慣社會經濟發(fā)展文化背景等環(huán)境有關，以及不良的飲食習慣運動不足，是一個全球性的重大健康問題。

肥胖有單純性肥胖，占肥胖者的95%以上，還有遺傳因素、社會環(huán)境因素、心理因素與運動或者激素因素等。當前對于肥胖治療手段主要是通過抑制食欲。通過抑制食欲減肥，難以達到長期減重效果，且停止治療后將導致體重反彈，這是治療肥胖的瓶頸問題。其體重反彈的機制是：機體為了應對長期飲食攝入的減少和體重降低，代償性地降低能量消耗，這種代償性地能量消耗降低被稱為“適應性生熱效應”。目前，沒有通過增加能量消耗降低體重，防止體重反彈的藥物。

GDF15（Growth differentiation factor 15, 生長分化因子15）是一種內分泌激素。2017年4個獨立的研究小組同時在Nature/ Nature Medicine上報道了GDF15通過抑制食欲降低體重。2019年，加拿大Dr. Gregory Steinberg課題組【4】和英國Dr. Stephen O’Rahilly課題組【5】分別在Nature Metabolism和Nature上同時闡述了GDF15調節(jié)二甲雙胍通過抑制食欲達到減肥作用。2020年，Wang D. et al在Nature Reviews Endocrinology【6】 綜述了GDF15的生物學作用，其可以降低體重、改善胰島素抵抗和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。因此，目前一致認為，GDF15發(fā)揮生物學作用主要是通過抑制食欲。

眾所周知，飲食的攝入、體重和能量消耗之間是相互影響、動態(tài)關聯的。因此，GDF15抑制食欲是否是其發(fā)揮生物學作用的唯一機制？如果不是，GDF15是通過哪些新機制發(fā)揮生物學作用？

2023年6月28日，加拿大的McMaster University的Dr. Gregory Steinberg課題組的王冬冬博士（唯一第一作者）領導的GDF15研究項目在Nature上發(fā)表成果 GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle。該研究基于細胞、轉基因動物和人體研究，利用基因敲除、PET-CT、RNAseq、線粒體/肌纖維呼吸測試、孟德爾隨機化分析等方法，系統研究了GDF15發(fā)揮生物學作用的機制。

研究成果1：抑制食欲并非是GDF15生物學作用的唯一機制。

研究通過設置配對喂養(yǎng)組（與GDF15給藥組相同的進食量）發(fā)現，GDF15給藥組和其配對喂養(yǎng)組在前期（10-14天），降低體重作用相同；然而在后期，GDF15給藥組仍然顯著地降低體重，且降低主要是體脂量，而配對喂養(yǎng)組（抑制進食組）體重在后期基本維持不變。進一步研究表明，GDF15改善胰島素抵抗和NAFLD也并不是依賴于抑制飲食。肝臟的RNAseq分析表明，GDF15能顯著改善肝纖維形成的相關機制。

研究成果2：GDF15阻止代償性能量消耗降低（適應性生熱效應）。

既然GDF15發(fā)揮生物學作用的機制并不是通過抑制食欲，那其機制又是什么呢？接下來，該研究測定了小鼠在分別在室溫（~21℃）和熱中性環(huán)境中（~29℃）中的能量消耗，發(fā)現GDF15能在這兩種環(huán)境中阻止代償性的能量消耗降低。

除了熱中性環(huán)境，晝夜節(jié)律和喂食時間也會影響能量消耗。因此該研究在丹麥諾和諾德公司（Novo Nordisk），重復了該實驗，并且比較了早上配對喂養(yǎng)（早上給予食物）和晚上配對喂養(yǎng)（晚上給予食物），早上和晚上配對喂養(yǎng)組的能量消耗均降低，GDF15阻止了這種代償性的能量消耗降低。

已知甲狀腺激素影響適應性生熱效應，該文章測定了T3抑制劑propylthiouracil是否調節(jié)GDF15該作用。發(fā)現propylthiouracil不能阻斷GDF15增加能量消耗和降低體重的作用。且在人體中，GDF15和TSH沒有明顯的相關性。

研究成果3：GDF15通過GFRAL-beta腎上腺素能受體軸維持能量消耗。

為了進一步探索GDF15維持能量消耗的機制，該研究通過敲除GDF15的受體GFRAL，發(fā)現敲除小鼠完全抵消了GDF15維持能量消耗和降低體重的作用，以及對NAFLD的改善作用。

交感神經系統（SNS）也是調節(jié)適應性生熱效應的一種重要途徑。該研究通過同時敲除beta受體1, 2, 3 （Beta-less小鼠），發(fā)現beta受體敲除小鼠完全抵消了GDF15維持能量消耗和降低體重的作用。因此，GDF15通過GFRAL-beta腎上腺素能受體軸維持能量消耗和降低體重。

已知SNS會影響脂肪生熱，為了探索脂肪組織的作用，該研究對脂肪組織的基因、生熱作用、去甲腎上腺素等都進行了測定，并沒有發(fā)現GDF15限制調節(jié)脂肪生熱作用。此外，脂肪的選擇性交感神經切除手術，不能抵消GDF15維持能量消耗和降低體重的作用。脂肪組織特異性敲除AMPK也不能抵消GDF15維持能量消耗和降低體重的作用。

研究成果4：GDF15通過肌肉組織鈣離子無效循環(huán)軸維持能量消耗。

為了確定GDF15通過SNS作用的組織，該研究對小鼠進行了PET-CT掃描，發(fā)現GDF15不能改變脂肪、心臟、肝臟和腎臟的氧化代謝，排除了這些組織參與GDF15調節(jié)能量代謝。接下來，該研究對肌肉組織進行了RNAseq，有趣的是，GDF15組和配對喂養(yǎng)組存在顯著差異。GDF15調節(jié)beta腎上腺素受體信號通路和肌肉生熱基因。線粒體/肌纖維呼吸測試結果表明，GDF15不改變線粒體質子泄漏，然而增加了鈣離子介導的無效呼吸循環(huán)。

研究成果5：GDF15對人體肌肉生熱效應和NAFLD的作用

為了探索GDF15新生物學作用是否能夠轉化到人類模型，該研究在三個完全獨立的臨床人群中，測定這些信號通路。血漿中GDF15水平和基礎代謝率（RER）呈正相關關系，但不顯著。這可能是由于GDF15主要是增加肌肉的鈣離子無效循環(huán)，而RER是在靜息狀態(tài)下測定的；在GTEx數據庫中，該研究發(fā)現GDF15高表達組中的肌肉SLN等鈣離子無效循環(huán)基因表達顯著增高；最后，該研究使用孟德爾隨機化方法分析了UK生物銀行32,859樣本的經MRI分析的脂肪肝，結果表明GDF15降低了人類肝脂肪水平。

綜上所述，該研究（1）打破了對GDF15生物學作用機制的傳統認知：GDF15發(fā)揮生物學作用并不依賴于抑制食欲；（2）建立了GDF15新的生物學作用：GDF15通過GFRAL-beta腎上腺素能受體軸靶向調節(jié)肌肉組織中鈣離子無效循環(huán)，抵抗控制飲食導致的能量消耗降低。該研究結果可能解決肥胖治療的瓶頸問題—體重反彈。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06249-4

文獻參考：

1 Muller, T. D., Bluher, M., Tschop, M. H. & DiMarchi, R. D. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nat Rev Drug Discov 21, 201-223, doi:10.1038/s41573-021-00337-8 (2022).

2 Ravussin, Y., LeDuc, C. A., Watanabe, K. & Leibel, R. L. Effects of ambient temperature on adaptive thermogenesis during maintenance of reduced body weight in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 303, R438-448, doi:10.1152/ajpregu.00092.2012 (2012).

3 Muller, M. J. & Bosy-Westphal, A. Adaptive thermogenesis with weight loss in humans. Obesity (Silver Spring) 21, 218-228, doi:10.1002/oby.20027 (2013).

4 Day, E. A. et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab 1, 1202-1208, doi:10.1038/s42255-019-0146-4 (2019).

5 Coll, A. P. et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature 578, 444-448, doi:10.1038/s41586-019-1911-y (2020).

6 Wang, D. et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol 17, 592-607, doi:10.1038/s41574-021-00529-7 (2021).