2024年12月23日，來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊王文輝，陳吉明等在《Cell Reports Medicine》發(fā)表標(biāo)題為“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.”研究成果，研究主要通過機(jī)制探索和臨床驗證的研究策略，發(fā)現(xiàn)MFGE8通過促進(jìn)PD-L1在腫瘤細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（TEVs）上的分選，誘導(dǎo)抗PD-1療法耐藥。

這篇文章的研究過程始于一個重要的臨床問題：為什么許多腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1療法）表現(xiàn)出耐藥性？盡管抗PD-1療法在多種晚期腫瘤中取得了突破，但大多數(shù)患者的臨床響應(yīng)率仍然很低，這促使研究團(tuán)隊深入探索耐藥機(jī)制。

突出

?TEV PD-L1 導(dǎo)致 αPD-1 治療耐藥

?UBE4A 介導(dǎo)的 PD-L1 泛素化誘導(dǎo) PD-L1 的 EV 分選

?來自腫瘤細(xì)胞的 MFGE8 通過激活自身 αv 整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào) UBE4A

?MFGE8 阻斷抗體通過降低 TEV PD-L1 克服 αPD-1 治療耐藥性

一、從臨床問題出發(fā)：耐藥機(jī)制的探索

研究團(tuán)隊首先注意到，腫瘤細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（TEVs）在抑制抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。TEVs攜帶的PD-L1能夠與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活性。因此，研究團(tuán)隊推測TEVs上的PD-L1可能是抗PD-1療法耐藥的關(guān)鍵因素。為了驗證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊設(shè)計了一系列實驗，通過敲除TEVs分泌相關(guān)基因（如Rab27a和Coro1a），發(fā)現(xiàn)減少TEVs的分泌能夠顯著增強(qiáng)抗PD-1療法的效果，而向腫瘤中補(bǔ)充TEVs則會導(dǎo)致耐藥性。這些結(jié)果表明，TEVs上的PD-L1確實是抗PD-1療法耐藥的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/p>

二、進(jìn)一步探索：PD-L1如何被分選到TEVs

接下來，研究團(tuán)隊試圖揭示PD-L1是如何被分選到TEVs中的。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤進(jìn)展，TEVs上的PD-L1水平逐漸增加，這提示研究團(tuán)隊可能存在某種機(jī)制促進(jìn)了PD-L1的分選。通過分析PD-L1的分選過程，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)PD-L1的泛素化修飾是關(guān)鍵步驟。泛素化修飾后的PD-L1能夠被ESCRT復(fù)合體識別，并最終被分選到TEVs中。通過一系列分子生物學(xué)實驗，研究團(tuán)隊鑒定出UBE4A是負(fù)責(zé)PD-L1泛素化的E3泛素連接酶。UBE4A的過表達(dá)能夠增加TEVs上PD-L1的水平，而UBE4A的沉默則顯著降低PD-L1的水平。這些結(jié)果表明，UBE4A介導(dǎo)的PD-L1泛素化是PD-L1分選到TEVs的核心機(jī)制。

三、深入挖掘：腫瘤細(xì)胞如何調(diào)控UBE4A

既然UBE4A是關(guān)鍵因素，那么腫瘤細(xì)胞又是如何調(diào)控UBE4A的表達(dá)呢？研究團(tuán)隊注意到，隨著腫瘤進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞分泌的MFGE8（乳脂球表皮生長因子8）水平顯著增加。MFGE8能夠激活整合素αvβ3/β5信號通路，進(jìn)而上調(diào)UBE4A的表達(dá)。為了驗證這一點，研究團(tuán)隊使用MFGE8中和抗體（RM026）阻斷MFGE8的功能，發(fā)現(xiàn)這不僅降低了UBE4A的表達(dá)，還減少了TEVs上PD-L1的水平，并顯著增強(qiáng)了抗PD-1療法的效果。這些結(jié)果表明，MFGE8是通過上調(diào)UBE4A來增加TEVs上PD-L1水平，從而導(dǎo)致抗PD-1療法耐藥的。

四、臨床意義與展望

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步分析了臨床樣本，發(fā)現(xiàn)患者血清中MFGE8和TEVs上PD-L1的水平與抗PD-1療法的療效密切相關(guān)。高水平的MFGE8和PD-L1預(yù)示著較差的預(yù)后。因此，MFGE8不僅是一個潛在的耐藥機(jī)制，還可能作為預(yù)測抗PD-1療法響應(yīng)的生物標(biāo)志物。

研究團(tuán)隊的研究為克服抗PD-1療法耐藥提供了新的策略，即通過阻斷MFGE8來降低TEVs上PD-L1的水平，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過這一系列從臨床問題出發(fā)的實驗探索，研究團(tuán)隊不僅揭示了抗PD-1療法耐藥的新機(jī)制，還為未來的免疫治療提供了新的靶點和思路。

文章來源

王文輝，陳吉明等 “MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.《Cell Reports Medicine》,https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00693-1