什么是解偶聯(lián)蛋白？

解偶聯(lián)蛋白Uncoupling protein（UCP），是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，是經(jīng)調(diào)節(jié)的質(zhì)子通道或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，調(diào)節(jié)能量代謝。這種蛋白質(zhì)，能夠消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的跨膜質(zhì)子濃度差，導(dǎo)致利用質(zhì)子濃度差，減慢氧化磷酸化過(guò)程，從而阻礙了三磷酸腺苷（ATP）的正常合成產(chǎn)生。

它有非常重要的生理學(xué)作用，比如在動(dòng)物寒冷暴露或冬眠中，用于產(chǎn)生熱量，增加體溫，而且不產(chǎn)生ATP。也就是說(shuō)，解偶聯(lián)蛋白（UCP）可以幫助產(chǎn)熱，提高你打基礎(chǔ)代謝，而不會(huì)合成ATP。

在哺乳動(dòng)物中，有5種已知的 UCP 同源物，分別是UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5。最初，研究人員在棕色脂肪組織BAT中發(fā)現(xiàn)了UCP1，并把它們稱為“解偶聯(lián)蛋白”。

解偶聯(lián)蛋白UCP1 約占線粒體膜蛋白的 10%，而 UCP2 和 UCP3 在表達(dá) UCP1 的細(xì)胞中約占膜蛋白的 0.01-0.1%。而(UCP1) ，是一種獨(dú)特的線粒體膜蛋白，致力于適應(yīng)性產(chǎn)熱（一種由低溫活化的米色和棕色脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的耗能過(guò)程；），這是一種由棕色脂肪細(xì)胞執(zhí)行的特殊功能。

最近有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這種名為“解偶聯(lián)蛋白1”(UCP1)的蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，它負(fù)責(zé)使棕色脂肪組織以熱量的形式燃燒卡路里，與儲(chǔ)存卡路里的傳統(tǒng)白色脂肪形成對(duì)比。這可能會(huì)導(dǎo)致人工激活UCP1以燃燒脂肪和糖中多余卡路里的治療方法的發(fā)展，從而有可能對(duì)抗肥胖和糖尿病。

圣凱瑟琳學(xué)院的一名博士生和學(xué)院的一名校友是劍橋大學(xué)和東安格利亞大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的成員，他們?cè)趯ふ曳逝趾拖嚓P(guān)疾病(如糖尿病)治療方法的競(jìng)賽中取得了重要發(fā)現(xiàn)。Scott Jones正在劍橋大學(xué)MRC線粒體生物學(xué)部門完成博士學(xué)位，他是這項(xiàng)新研究的第一作者，該研究首次揭示了一種名為“解偶聯(lián)蛋白1”(UCP1)的蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)。這種蛋白質(zhì)可以讓棕色脂肪組織，或“好脂肪”，以熱量的形式燃燒掉卡路里，而傳統(tǒng)的白色脂肪會(huì)儲(chǔ)存卡路里。

Scott Jones說(shuō):“解決人類解偶聯(lián)蛋白的結(jié)構(gòu)一直是我博士研究的重點(diǎn)，所以我很高興這個(gè)結(jié)構(gòu)現(xiàn)在被發(fā)表，讓我們進(jìn)一步了解蛋白質(zhì)是如何工作和調(diào)節(jié)的。”

校友Martin King博士也在劍橋大學(xué)MRC線粒體生物學(xué)部門工作，是最近發(fā)表在《Science Advances》雜志上的論文的合著者。這一突破得益于英國(guó)團(tuán)隊(duì)與賓夕法尼亞大學(xué)和布魯塞爾自由大學(xué)的同事之間的國(guó)際合作。

King博士解釋說(shuō):“這是一個(gè)長(zhǎng)期項(xiàng)目(跨越10多年)，是科學(xué)合作成果豐碩的一個(gè)很好的例子。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都有自己的專業(yè)知識(shí)，這對(duì)解決這個(gè)問(wèn)題至關(guān)重要。”

這些發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵的分子細(xì)節(jié)，將有助于開發(fā)人工激活UCP1的治療方法，以燃燒脂肪和糖中多余的卡路里。有一天，這可能會(huì)對(duì)抗肥胖和相關(guān)疾病，比如糖尿病。

東安格利亞大學(xué)的Paul Crichton博士說(shuō):“除了我們都熟悉的傳統(tǒng)白色脂肪，我們也可以產(chǎn)生棕色脂肪。棕色脂肪是有益的脂肪——它能分解血糖和脂肪分子，產(chǎn)生熱量，幫助維持體溫。然而，我們體內(nèi)大部分的脂肪都是白色脂肪，它能儲(chǔ)存能量，而過(guò)多的白色脂肪會(huì)導(dǎo)致肥胖。UCP1是一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，它允許特殊的棕色脂肪燃燒掉熱量。

“我們知道，哺乳動(dòng)物在棕色脂肪組織中開啟UCP1活動(dòng)，以抵御寒冷和保持體溫，尤其是在新生兒中，他們還不能通過(guò)顫抖來(lái)保暖。棕色脂肪在人類中是不同的，它與人群的瘦弱有關(guān)——人們對(duì)如何增加棕色脂肪并在治療上激活UCP1很感興趣，作為一種治療肥胖的潛在方法。很多研究都集中在尋找鼓勵(lì)棕色脂肪的方法，以及如何將白色脂肪轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，以燃燒更多的卡路里，對(duì)抗代謝疾病。但是，即使有更多的棕色脂肪，UCP1仍然必須“打開”才能獲得充分的好處。由于缺乏UCP1分子組成的細(xì)節(jié)，研究一直受到阻礙。盡管經(jīng)過(guò)了40多年的研究，我們直到現(xiàn)在才知道UCP1是什么樣子的，也不知道它是如何工作的。”

利用賓夕法尼亞辛格納米技術(shù)中心的低溫電子顯微鏡Krios G3i，研究小組能夠觀察到UCP1的原子細(xì)節(jié)。

劍橋大學(xué)首席研究員Edmund Kunji教授說(shuō):“我們的論文首次揭示了UCP1的原子細(xì)節(jié)結(jié)構(gòu)，以及它在棕色脂肪細(xì)胞中的活性如何被一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子抑制。我們的工作展示了調(diào)節(jié)因子如何結(jié)合以阻止UCP1的活性，但更重要的是，該結(jié)構(gòu)將使科學(xué)家能夠合理地解釋激活分子如何結(jié)合以打開蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致脂肪燃燒。被激活的組織還可以清除血液中的葡萄糖，這有助于控制糖尿病。這是該領(lǐng)域的重大突破。”

參考文獻(xiàn)：

Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1