T淋巴細胞（T-lymphocyte）來源于骨髓的多能干細胞（胚胎期則來源于卵黃囊和肝）。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。

圖源：百度百科

成熟的T細胞經(jīng)血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區(qū)定居，并可經(jīng)淋巴管、外周血和組織液等進行再循環(huán)，發(fā)揮細胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。T細胞的再循環(huán)有利于廣泛接觸進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標志都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。

免疫系統(tǒng)通過其復雜的蛋白質(zhì)、細胞和器官網(wǎng)絡，保護身體免受細菌、病毒或腫瘤等入侵者的侵害。專門的免疫細胞，稱為細胞毒性T細胞，可以發(fā)展成短命的效應細胞，殺死我們體內(nèi)的感染細胞或癌細胞。這些效應細胞中的一小部分在感染后仍然存在，并成為更長壽的記憶細胞，它們“記住”感染，并在感染再次出現(xiàn)時做出反應。但是很少有人知道是什么影響細胞毒性T細胞轉(zhuǎn)化為這些效應T細胞和記憶T細胞亞型。

近日，索爾克生物研究所Susan Kaech教授和Diana Hargreaves副教授領導的團隊發(fā)現(xiàn)，一種名為cBAF的蛋白質(zhì)復合物可通過“開門或關門”來控制T細胞的命運。這項研究成果于6月13日發(fā)表在《Immunity》雜志上，闡明了T細胞如何對抗和記憶感染，同時為開發(fā)更有效的疫苗和癌癥治療方法鋪平了道路。

Kaech教授稱：“我們已經(jīng)展示了T細胞在感染過程中如何轉(zhuǎn)化為特化的亞型，以及當基因藍圖弄亂時會發(fā)生什么。沒有這種基因藍圖，T細胞可能無法解決或記住感染，或發(fā)生癌變，就像我們在T細胞淋巴瘤中看到的那樣。”

“在發(fā)現(xiàn)cBAF蛋白復合物對于產(chǎn)生不同的T細胞亞型至關重要后，這就帶來了新問題，比如我們能否通過控制這一過程來優(yōu)化免疫細胞功能用于癌癥治療？”她說。

CD8+ T細胞的分化與染色質(zhì)重塑有關。染色質(zhì)是由作為指令的遺傳密碼（DNA）以及調(diào)節(jié)和保護這些指令的蛋白質(zhì)和RNA組成的。細胞內(nèi)染色質(zhì)的重新排列會暴露或隱藏遺傳密碼的不同部分，從而改變可用的指令。一旦有了指令，轉(zhuǎn)錄因子就會決定是否讀取以及讀取頻率。

共同第一作者、Kaech實驗室的研究生Bryan McDonald表示：“染色質(zhì)重塑對于決定細胞的身份至關重要。我們知道，在其他細胞類型中，染色質(zhì)重塑復合物cBAF在細胞分化中發(fā)揮著重要作用。因此，我們也想知道cBAF是否對細胞毒性T細胞分化也很重要。”

cBAF復合物由多個亞基組成，包括ARID1A。為了探索ARID1A在T細胞染色質(zhì)重塑中的作用，研究團隊分析了小鼠體內(nèi)帶有和不帶有ARID1A亞基的T細胞。經(jīng)過一周的病毒感染（為了激發(fā)T細胞免疫反應），研究人員開始尋找染色質(zhì)結構、蛋白質(zhì)位置和DNA可接近性的變化。

Hargreaves實驗室的研究生Brent Chick表示：“在感染過程中，染色質(zhì)景觀發(fā)生了巨大變化。帶有ARID1A亞基的cBAF復合物在重新排列染色質(zhì)方面至關重要，讓轉(zhuǎn)錄因子可以接觸遺傳密碼，指導不同T細胞亞型的發(fā)育。”他也是這篇文章的第一作者。

沒有ARID1A，CD8+ T細胞就無法轉(zhuǎn)化為短壽命、快速響應的效應細胞亞型。不過，ARID1A的缺失并不能阻止CD8+ T細胞轉(zhuǎn)變成更長壽命的記憶細胞亞型，但是缺乏ARID1A的記憶細胞對病毒再感染的反應不那么有效。最后，駐留于器官（比如肺或小腸）中的記憶T細胞的形成也依賴于ARID1A。沒有ARID1A，組織駐留的記憶T細胞根本無法發(fā)育。

正如研究團隊所設想的那樣，ARID1A是關鍵角色。而且機制也很清楚了——在感染過程中，帶有ARID1A的cBAF復合物打開不同的染色質(zhì)“門”，向轉(zhuǎn)錄因子展示遺傳密碼，然后轉(zhuǎn)錄因子決定細胞毒性T細胞的命運。這種新機制的建立為研究染色質(zhì)重塑、遺傳密碼和轉(zhuǎn)錄因子如何共同促進成功的免疫應答鋪平了道路。

接下來，科學家們計劃使用人類T細胞來檢驗這種機制。此外，他們的目標是了解記憶 T 細胞如何受到這一過程的影響，因為它們是評估癌癥預后的寶貴工具。

原文檢索

Canonical BAF complex activity shapes the enhancer landscape that licenses CD8+ T cell effector and memory fates

DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.005