全球有8億人飽受肥胖困擾，預(yù)計到2025年，肥胖相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用將超過1萬億美元。根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心數(shù)據(jù)，超過40%的美國人口受此影響。肥胖是糖尿病、胰島素抵抗、高血壓等代謝性疾病的主要風(fēng)險因素。  

長期晝夜節(jié)律紊亂（調(diào)控人體大部分活動的24小時生物鐘）與肥胖、糖耐量受損及2型糖尿病等多種疾病密切相關(guān)。晝夜節(jié)律幾乎與所有代謝過程及能量穩(wěn)態(tài)存在雙向交互作用1。最新研究表明，晝夜節(jié)律通過調(diào)控代謝相關(guān)酶、激素及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的周期性表達(dá)與活性，控制能量穩(wěn)態(tài)?。

主時鐘與外圍時鐘  

晝夜節(jié)律是與生俱來的24小時周期，影響睡眠-覺醒周期等行為及生理過程，幫助生物體預(yù)測并適應(yīng)環(huán)境變化。? 其核心調(diào)控中樞位于下丘腦的視交叉上核（SCN），作為主時鐘，SCN同步調(diào)控肝臟、肌肉、腸道、心臟及胰腺等外周組織的局部時鐘。?? 中央與局部晝夜節(jié)律系統(tǒng)形成反饋環(huán)路，共同調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、激素分泌、心血管健康及體溫等關(guān)鍵功能，SCN是該環(huán)路的核心同步器。  

SCN需依賴外界光暗周期每日重置，以使生物節(jié)律與環(huán)境同步。這一過程依賴多種外部信號（稱為“授時因子”，德語“zeitgeber”意為“時間給予者”?），包括光照、溫度、進(jìn)食時間及運(yùn)動等。晝夜節(jié)律可能因晚食、夜班、跨時區(qū)旅行或藥物攝入等因素失調(diào)。當(dāng)生物鐘協(xié)調(diào)時，人體日間攝食、胃腸活動及代謝功能增強(qiáng)，夜間則減弱以準(zhǔn)備睡眠。? 一旦中樞或外周節(jié)律失調(diào)，便可能引發(fā)健康問題。  

成千上萬的生物鐘形成了一個反饋回路，調(diào)節(jié)著能量穩(wěn)態(tài)等生理過程。

 中樞時鐘失調(diào)與肥胖  

對中樞時鐘而言，光照是最重要的觸發(fā)因素。自然光線減弱時，褪黑素分泌增加。褪黑素通過調(diào)節(jié)中樞及外周節(jié)律相關(guān)基因表達(dá)，維持代謝與激素平衡。? 例如，在脂肪組織中，褪黑素通過調(diào)控碳水化合物與脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的節(jié)律性表達(dá)，同步代謝與激素功能。? 夜間人工光源等干擾會破壞中樞時鐘，抑制褪黑素分泌，導(dǎo)致睡眠問題，進(jìn)而改變代謝等外周過程的節(jié)律。  

睡眠不足不僅會導(dǎo)致吃更多的食物，而且還會選擇高熱量的食物。

長期睡眠不足引發(fā)的晝夜節(jié)律紊亂與過度進(jìn)食及肥胖風(fēng)險增加密切相關(guān)。?? 研究表明，睡眠限制會改變饑餓素（ghrelin）與瘦素（leptin）水平，促使個體攝入更多熱量。饑餓素（促進(jìn)食欲）水平升高，而瘦素（產(chǎn)生飽腹感）水平下降。??  

威斯康星睡眠隊列研究發(fā)現(xiàn)，每日僅5小時睡眠者，晨間瘦素水平降低15%，饑餓素水平升高相似幅度。?? 另一項研究顯示，連續(xù)四晚僅睡4.5小時的受試者在自助餐中熱量攝入增加14%，且更傾向于選擇高碳水化合物食物。?? 這些結(jié)果表明，短睡眠周期不僅增加進(jìn)食量，還會促使高熱量食物的選擇，更易導(dǎo)致脂肪堆積。  

 外周時鐘失調(diào)與肥胖  

人體內(nèi)數(shù)千個外周時鐘分布于心臟、胰腺及肝臟等器官，持續(xù)與SCN重新同步。?? 不同于中樞時鐘依賴光照，外周時鐘的主要授時因子是禁食與進(jìn)食時間。?? 盡管無法直接在人類中誘導(dǎo)肥胖研究，科學(xué)家通過動物模型揭示了進(jìn)食時間對體重的影響。例如，在小鼠正常休息時段喂食會擾亂外周時鐘，導(dǎo)致暴食、瘦素抵抗、體力活動減少、肝臟脂肪堆積及肥胖。??  

為探究晝夜節(jié)律基因的重要性，研究者敲除或突變小鼠的特定節(jié)律基因，發(fā)現(xiàn)突變小鼠因暴食導(dǎo)致脂肪量較正常小鼠增加35%。?? 這些研究證實，外周節(jié)律失調(diào)會引發(fā)系統(tǒng)性改變，最終導(dǎo)致肥胖。  

 授時因子對生物鐘及代謝的影響  

改編自Guan和Lazar??  

時間即關(guān)鍵：探索晝夜節(jié)律干預(yù)與療法  

研究者通過解析晝夜節(jié)律與代謝疾病的關(guān)聯(lián)，開發(fā)潛在干預(yù)手段。運(yùn)動、藥物及進(jìn)食時間等授時因子是明確的研究目標(biāo)，旨在探索其時間調(diào)控對健康的影響。  

- 時間運(yùn)動學(xué)（Chronoexercise）：根據(jù)個體晝夜節(jié)律優(yōu)化運(yùn)動時間與時長，以改善代謝疾病及胰島素敏感性。??  

- 時間藥理學(xué)（Chronopharmacology）：確定藥物最佳服用時間以提升療效。?? 例如，通過檢測個體的褪黑素分泌曲線確定“暗光褪黑素起始時間（DLMO）”，指導(dǎo)治療時機(jī)。  

- 限時進(jìn)食：動物研究表明，熱量限制與間歇性禁食可能通過提供時間信號重置生物鐘，改善代謝健康。??  

總結(jié)  

肥胖是一種由多通路介導(dǎo)的復(fù)雜疾病。?? 中樞時鐘（如光污染、睡眠不足）或外周時鐘（如進(jìn)食時間紊亂）的直接干擾會引發(fā)激素分泌與生理過程的級聯(lián)效應(yīng)，導(dǎo)致暴食及代謝異常，最終增加肥胖風(fēng)險。通過尊重生物節(jié)律的固定作息（如定時運(yùn)動、進(jìn)食及用藥），可正向調(diào)控晝夜節(jié)律及其相關(guān)生理過程。時間運(yùn)動學(xué)與時間藥理學(xué)等新興領(lǐng)域正探索如何將外部活動與生物鐘對齊，以最大化健康效益。  

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