AZD6244 是一種高效、選擇性的 MEK1/2 抑制劑，對(duì) MEK1 的 IC50 值為 14.1 nM。

AZD6244 是第二代 MEK1/2 抑制劑。在放射性測(cè)定中，AZD6244對(duì)純化的MEK1顯示出有效的抑制作用，而沒(méi)有與ATP競(jìng)爭(zhēng)。此外，它是一種選擇性抑制劑，因?yàn)樗鼘?duì)其他酪氨酸激酶（包括 MKK6、EGFR、ErbB2 和 B-Raf 等）沒(méi)有明顯的抑制作用。在細(xì)胞測(cè)定中，AZD6244抑制 ERK1/2 的磷酸化，ERK1/2 是 MEK1/2 的直接底物。IC50值為10.3nM。它還抑制 EGF 誘導(dǎo)的 A431 細(xì)胞中 ERK1/2 的磷酸化，但不抑制 ERK5 的磷酸化。由于 MEK 在細(xì)胞增殖中很重要，因此由 AZD6244 引起的 MEK1/2 阻斷導(dǎo)致含有激活 B-Raf 和 Ras 突變的細(xì)胞系中的生長(zhǎng)抑制，IC50 值范圍為 59 至 473nM。此外，在HT-29異種移植模型和BxPC3胰腺腫瘤異種移植模型中，AZD6244的給藥可以顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)[1]。

艾美捷APExBIO--AZD6244（司美替尼）化學(xué)性質(zhì)：

形態(tài) 固體

存儲(chǔ) 在 -20°C 下儲(chǔ)存

分子量 457.69

CAS號(hào) 606143-52-6

公式 C17H15溴化物4O3

溶解度 ≥22.88 mg/mL的DMSO溶液;不溶于H2O;不溶于EtOH

常用英文名稱 6-（4-溴-2-氯苯胺基）-7-氟-N-（2-羥基乙氧基）-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺

運(yùn)輸條件 小分子與藍(lán)冰，修飾核苷酸與干冰。

一般提示 不建議長(zhǎng)期存放該解決方案，請(qǐng)盡快用完。

APExBIO--AZD6244（司美替尼）細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：

制備方法：該化合物在DMSO中的溶解度為>10 mM。獲得更高濃度的一般提示：請(qǐng)?jiān)?7°C下加熱試管10分鐘和/或在超聲波浴中搖晃一會(huì)兒。儲(chǔ)備溶液可在-20°C以下儲(chǔ)存數(shù)月。

反應(yīng)條件：3 μM，24 小時(shí)

應(yīng)用：AZD6244對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制是由可逆的 G1 期細(xì)胞周期停滯引起的。用DMSO或3μM AZD6244處理貼壁1205Lu細(xì)胞24小時(shí)或24小時(shí)，并在除去藥物后再處理24小時(shí)。發(fā)現(xiàn)用AZD6244處理的細(xì)胞進(jìn)入G1期細(xì)胞周期停滯，但在去除藥物后重新進(jìn)入S期。

APExBIO--AZD6244（司美替尼）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：

動(dòng)物模型：植入HT-29人結(jié)腸癌的裸鼠

劑型：口服，10、25、50 或 100 mg/kg，每天兩次，持續(xù) 21 天

應(yīng)用：AZD6244在所有測(cè)試劑量下均可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。兩個(gè)最高劑量組的腫瘤生長(zhǎng)終點(diǎn)時(shí)間為36天，而載體對(duì)照組為18天。給藥11天后，在10mg / kg的低劑量下抑制了55%的腫瘤生長(zhǎng)，在100mg / kg的高劑量下抑制了70%。停止AZD6244給藥后觀察到腫瘤生長(zhǎng)的恢復(fù)。在100mg / kg劑量組中，腫瘤再生顯著延遲。

其他說(shuō)明：請(qǐng)?jiān)谑覂?nèi)測(cè)試所有化合物的溶解度，實(shí)際溶解度可能與理論值略有不同。這是由實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)錯(cuò)誤引起的，這是正常的。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yeh TC, Marsh V, Bernat BA, Ballard J, Colwell H, Evans RJ, Parry J, Smith D, Brandhuber BJ, Gross S, Marlow A, Hurley B, Lyssikatos J, Lee PA, Winkler JD, Koch K, Wallace E. Biological characterization of ARRY-142886 (AZD6244), a potent, highly selective mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor. Clin Cancer Res. 2007 Mar 1;13(5):1576-83.

引用文獻(xiàn)：

1. Alain Aguilar-Valdes, Lilia G. Noriega, et al. "SWATH-MS proteomics of PANC-1 and MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells allows identification of drug targets alternative to MEK and PI3K inhibition." Biochem Biophys Res Commun. 2021 Mar 16;552:23-29. PMID:33740661

2. Augustin Le Naour, Mélissa Prat, et al. "Tumor cells educate mesenchymal stromal cells to release chemoprotective and immunomodulatory factors." Journal of Molecular Cell Biology. 03 September 2019.

3. Bunda S, Heir P, et al. "CIC protein instability contributes to tumorigenesis in glioblastoma." Nat Commun. 2019 Feb 8;10(1):661. PMID:30737375

4. Khan IA, Yoo BH, et al. "Mek activity is required for ErbB2 expression in breast cancer cells detached from the extracellular matrix." Oncotarget. 2017 Oct 31;8(62):105383-105396. PMID:29285258

5. Sieber J, Wieder N, et al. "GDC-0879, a BRAF(V600E) Inhibitor, Protects Kidney Podocytes from Death." Cell Chem Biol. 2017 Dec 6. PMID:29249695

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