當(dāng)人們遭受脊髓損傷時，這會損害軸突并阻止大腦向損傷部位下方的神經(jīng)元發(fā)送信號，從而導(dǎo)致癱瘓和其他神經(jīng)功能（如如膀胱控制和手部力量）的喪失。軸突是連接我們的神經(jīng)元并使得它們能夠通信的微小神經(jīng)纖維。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中神經(jīng)元的細(xì)胞骨架由不同的結(jié)構(gòu)蛋白組成，包括微管（MT）和肌動蛋白（F-actin），保持正常細(xì)胞功能（如形態(tài)、運(yùn)動、發(fā)育、運(yùn)輸）需要依賴于MT和F--actin的動態(tài)性。此外，細(xì)胞骨架功能障礙是許多CNS損傷和疾病的根本原因，例如，軸突損傷后成人CNS中的細(xì)胞骨架動力學(xué)不利于生長錐形成、 軸突再生和功能恢復(fù)。要了解MT和F-actin細(xì)胞骨架在成人CNS損傷恢復(fù)中的作用，以及如何調(diào)節(jié)它們進(jìn)行軸突再生，需要了解軸突損傷后的細(xì)胞骨架動力學(xué)^1,2。本通訊主要討論MT和F- actin細(xì)胞骨架在成人CNS軸突再生中的作用。

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圖1. CNS和PNS軸突再生情況

通常情況下我們認(rèn)為在正常生理條件下成人CNS神經(jīng)元不發(fā)生軸突再生，相反，而周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中受損的軸突會再生。目前造成這種差異的關(guān)注點(diǎn)主要集中在成人CNS中的兩個顯著的再生相關(guān)信號通路：1.內(nèi)源性再生相關(guān)基因（RAGs）的激活  2.抑制軸突再生的外部信號^1,2。

軸突再生需要成人神經(jīng)元在受損軸突的尖端形成新的生長錐以啟動再生長，這種可塑性需要對MT和F-actin細(xì)胞骨架進(jìn)行動態(tài)重組（圖2）, PNS中的軸突再生對于MTs和F-actin如何參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外信號傳導(dǎo)起著重要的指導(dǎo)作用，這些信號傳導(dǎo)參與了軸突在損傷后的再生過程^1,2。重要的是，一旦神經(jīng)元成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對神經(jīng)軸突損傷后的幾種細(xì)胞反應(yīng)要么不會發(fā)生，要么會嚴(yán)重減弱。

軸突損傷引發(fā)鈣的流入，會激活一系列鈣介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑^3-8：包括HDAC5介導(dǎo)的軸突MT的去乙酰化，這是軸突再生所必需的翻譯后修飾^9-11。另一個依賴于MTs的細(xì)胞內(nèi)損傷誘導(dǎo)的變化是損傷部位局部翻譯的蛋白質(zhì)（例如，各種激酶和轉(zhuǎn)錄因子）逆行轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞體進(jìn)行核定位和預(yù)期的RAGs活化^1,2。蛋白質(zhì)合成和MT介導(dǎo)的囊泡、細(xì)胞器（例如，線粒體）和RAGs（例如，細(xì)胞骨架蛋白，突觸蛋白）的順向轉(zhuǎn)運(yùn)也會發(fā)生^1,2,10,12-14。

圖2.神經(jīng)元中生長錐和回縮球中的MT及F-actin細(xì)胞骨架組織

在再生軸突（左圖）中，穩(wěn)定的MT在軸（C-結(jié)構(gòu)域）中，而生長錐包含動態(tài)MT和F-actin（P-結(jié)構(gòu)域）。MT和F-actin的動態(tài)特性使得能夠形成延長/撤出軸突伸長所必需的片狀偽足和絲狀偽足。

受損軸突尖端的回縮球（右圖）形成阻止軸突再生。在燈泡結(jié)構(gòu)中，獨(dú)立的結(jié)構(gòu)域丟失， MT要么解聚要么形成無組織MT。

上述損傷誘導(dǎo)的變化對于生長錐形成和受損軸突的再生是必需的（圖2）。PNS的受損軸突形成新的生長錐，其由中心（C-）區(qū)中的穩(wěn)定MT和錐體尖端（P-）區(qū)的動態(tài)MT組成^1,2,15。與PNS的再生過程相反，受損中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突的遠(yuǎn)端頂端覆蓋著一種營養(yǎng)不良的結(jié)構(gòu)，稱為回縮球，阻止軸突再生。回縮球由解聚的MTs、無序的MTs組成，沒有肌動蛋白和微管蛋白聚合物的單獨(dú)結(jié)構(gòu)域，也沒有穩(wěn)定、動態(tài)的聚合物的有序分布^1,2,15（圖.1）。

生長錐的MT網(wǎng)絡(luò)的不穩(wěn)定性將其轉(zhuǎn)換為類似回縮燈泡的結(jié)構(gòu)。這些研究表明功能失調(diào)的MT動力學(xué)導(dǎo)致成人CNS神經(jīng)元在生理條件下受損的軸突無法再生^1,2,15,16。正如可以預(yù)測的那樣，回縮球中MT的穩(wěn)定導(dǎo)致成人CNS軸突尖端中的MT聚合增加，同時收縮球形成減少，生長錐發(fā)育開始^1,2,16-19。MT動力學(xué)不當(dāng)調(diào)節(jié)也會參與到星形膠質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)生長抑制信號通路中，激活受損軸突處的纖維化瘢痕形成細(xì)胞^1,16。用紫杉醇穩(wěn)定MTs后，可阻止成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞的生長抑制蛋白的釋放^1,16,17，因此，MT參與了軸突的促再生和抗再生功能過程。

肌動蛋白也在成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)對軸突損傷的反應(yīng)中起作用，但其作用不如MTS。抑制actin結(jié)合蛋白（non-muscle myosin II）可導(dǎo)致肌動蛋白細(xì)胞骨架的重組顯著增加，降低了F-actin水平，增加絲狀偽足的形成，并增強(qiáng)MT突起進(jìn)入P-結(jié)構(gòu)域，這些影響最終導(dǎo)致軸突再生^1,20。肌動蛋白影響軸突再生的途徑中至少有一種會涉及RhoA GTPase，可能通過將細(xì)胞外抑制信號與actin骨架的重組有關(guān)^1,21-23。

總結(jié)：

充分了解如何在軸突再生中對MT和F-actin細(xì)胞骨架進(jìn)行動態(tài)調(diào)節(jié)，對于解決成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受損軸突的再生的謎題至關(guān)重要。根據(jù)目前的研究，MTs和F-actin在成人CNS軸突再生中的作用至少有3條：

1. 增強(qiáng)受損神經(jīng)元的內(nèi)在再生能力；

2. 為損傷相關(guān)分子和細(xì)胞器的順行和逆行運(yùn)輸提供軌道；

3. 調(diào)節(jié)參與纖維蛋白合成的分子的釋放¹。

選擇性地激活或抑制MT和F-actin為成人CNS神經(jīng)元中受損軸突的治療提供了巨大的潛力。

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Cytoskeleton公司成立于1993年，專注于生物化學(xué)和細(xì)胞過程研究中的純化蛋白和便捷試劑盒開發(fā)與生產(chǎn)。公司提供藥物篩選、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后修飾（PTM）、細(xì)胞骨架研究相關(guān)的系列試劑盒和產(chǎn)品，尤其以細(xì)胞骨架相關(guān)研究見長，既能滿足于樣品較少的科學(xué)研究，也可以用于小規(guī)模篩選研究和高通量大規(guī)模篩選研究。此外，公司還提供微管蛋白，肌動蛋白，小G蛋白，GAPs，GEFs等現(xiàn)有產(chǎn)品的藥物篩選服務(wù)。

iRegene其核心科學(xué)團(tuán)隊來自于英國劍橋大學(xué)和羅斯林研究所。 秉承“睿知有臨，此生長健”的美好愿景，武漢睿健醫(yī)學(xué)旨在利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和基因編輯技術(shù)推動人類再生醫(yī)學(xué)健康事業(yè)的發(fā)展。睿健醫(yī)學(xué)是國內(nèi)專注于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞再生領(lǐng)域，集新技術(shù)研發(fā)，技術(shù)服務(wù)，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)，銷售于一體的高科技創(chuàng)新型公司。

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